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硫化氢

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关于非酶促催化产生硫化氢的机制研究说明

发布时间:2020-02-21 点击:31 次

我们都知道,硫化氢(H2S)在代谢过程和身体的健康过程中起重要作用。目前关于H2S产生的酶促反应被认为是体内H2S产生的最大途径。产生H2S的酶促反应主要来源于含硫氨基酸(SAA)的代谢,特别是半胱氨酸和高半胱氨酸。在这个过程中,包含了三种重要的酶,其中包括转硫途径中比较重要的两个酶,胱硫醚β-合酶(CBS)和胱硫醚γ-裂解酶(CGL),和3-巯基丙酮酸硫转移酶(3-MST)。该过程是依赖于磷酸吡哆醛(PLP)辅因子形式的维生素B6(VitB6)和半胱氨酸作为底物的。

酶促反应产生H2S的缺陷会影响健康。相反,增加内源性H2S的产生为模式生物提供了寿命延长的益处。因此,增加内源性H2S的产生量和发现调节H2S产生的新机制对科学的治疗方案提供了非常基础的支持。然而,与酶促合成H2S途径相反,在哺乳动物组织中通过非酶促内源性产生H2S化学机理及其生物学意义尚不清楚。

首先,使用醋酸铅/硫化铅法以L-半胱氨酸(L-Cys)作为底物和PLP作为辅因子,在CGL野生型(WT)和敲除(KO)小鼠中测试H2S的产生能力,比较了不同情况中两种情况的表现,发现在血浆和红细胞其H2S的产生能力不会随着CGL KO的影响。接下来,作者想探究这些不受CGL影响的H2S的产生能力是否通过非酶促反应。用蛋白酶K离体预处理组织以去除相关酶的活性,发现确实会降低了肝脏和肾脏中的H2S产生,而却意外地增加了脾脏,心脏,肺,肌肉,骨髓和血浆中的H2S的产生,其中以红细胞增加最多,说明在增加的这些器官中,非酶促催化H2S是一种主要的形式。

非酶促催化H2S示意图

紧接着,从酶促反应的机制研究中得到的提示,作者发现在生理条件下,pH=7.4,37℃和氧气的存在下,该非酶促反应的效率是最高的。并且,该非酶促反应是通过Fe3 +和PLP的L-Cys的协同催化产生H2S的。同时,作者还比较了不同含硫氨基酸作为非酶促反应的底物去检测反应的进行,发现L-Cys和D-Cys在体外实验中都是很好的底物,而N-乙酰半胱氨酸(NAC)却不能作为非酶促反应的底物。同时,与酶促反应不同的是,PLP的磷酸根,对于非酶促反应来说不是必需的,这些为后续的非酶促反应的机理提供了非常有用的线索。

再者,用一系列的紫外光谱吸光度分析形成各种反应中间体形成的路径。最后发现,其作用机理大致如下:半胱氨酸的游离氨基对PLP的醛基亲核攻击,形成席夫碱,分子重排形成半胱氨酸-醛亚胺。之后在在半胱氨酸的α-位去质子化,形成稳定的醌类中间体;之后在Fe 3+催化的硫醇基的消除形成脱硫的醛亚胺并释放H2S。最后,去除和水解脱硫半胱氨酸以产生丙酮酸,氨和再生PLP。

最后,总结如下,在生理条件下,红细胞和组织中的铁在生理温度,pH和有氧条件下催化与半胱氨酸的VitB6配位产生H2S。在溶血,组织损伤和/或含铁和血红素的蛋白质的降解时,铁的催化潜力增加并且产生更多的H2S。这种增加的硫化氢产生的H2S生物学意义,特别是在溶血性贫血和危机的背景下,尚未确定。因此,本文第一次阐述了在哺乳动物组织中通过非酶促内源性产生H2S化学机理。


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